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microRNA在生活中都有哪些应用?  

2015-09-07 14:07:19|  分类: 生物知识拓展 |  标签: |举报 |字号 订阅

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问题:microRNA有哪些应用?

最近在选修分子生物学课程,microRNA那段好厉害的样子。不知道这样的科技在生活中已经有应用了吗?



老猫 回答:


自1993年微小RNA(microRNA,miRNA)被发现以来,它就一直是分子生物学界的热门话题。人们首次意识到,这类结构相对简单的分子,原来可以精确而有效地调控如此多的生物进程。

microRNA在生活中都有哪些应用? - 次生壁 - 生物专人的博客
microRNA的作用机理。图片:Nature Reviews Drug Discovery

然而,虽然科学家们发现了很多microRNA与某些重要的生理、生化进程或者疾病直接相关,但是大部分的应用目前还停留在实验室或者初级临床的层级里。毕竟人类对于microRNA的了解还不够成熟,毕竟相关学科的研究,从零开始,至今只有20多年的历史。

microRNA的应用从目前来看,个人觉得,主要可以分为这样几个类别:

  1. 分子标记:通过监测细胞内的microRNA水平,来起到监测细胞器官状态、诊断疾病等作用。

  2. 人工microRNA(Artificial microRNA,amiRNA):利用microRNA的骨架和作用机制,来实现对预想基因的控制。

  3. 基因修饰作物:通过分子生物学手段对基因组进行修饰,使得某些microRNA的水平上升或者下降,从而起到高效影响作物性状的功能。

  4. MicroRNA治疗或者microRNA拮抗剂治疗:通过输入人造的microRNA,或者与microRNA配对的分子,来提高或者降低体内microRNA的水平,从而起到调节下游基因表达,最终实现治疗效果。

下面我就各个方面的应有展开来讲讲:


1. 分子标记

在很多情况下,细胞、组织细胞的状态其实反映在microRNA的水平上。如果能够及时监测细胞内的microRNA水平,就可能知道细胞的状态,甚至提早预测细胞发育的下一步动向

microRNA水平与癌症的相关性也有广泛的研究。在之前的一项研究中,研究人员发现超过半数(217中的129个)microRNA在癌细胞中的表达量是下调的。以色列的罗塞塔基因制药推动了一项microRNA诊断的研究,他们采用基因芯片的手段,针对22种不同的癌症,分析了205个与原生癌症相关的microRNA以及131个与癌症远端转移相关的microRNA的表达水平,证明用microRNA分析的方法可以准确用于未知来源癌症的诊断。而日本也计划在近年内将microRNA水平监测纳入体检,为早期发现癌变提供可能性。除了癌症以外,microRNA水平对于诊断心脏病的类型、肌肉疾病与神经退行性疾病等,都有指导性意义。

在诊疗方面,microRNA技术还有不少路要走,然而在日化产品中,这一技术已经投入了实用。美国宝洁公司旗下高端护肤品牌SK-II新推出的R.N.A. Power系列利用生物信息学手段,分析了年轻皮肤与衰老皮肤真皮中microRNA表达水平的变化,找到了一系列发生变化的microRNA。从这些发生变化了的microRNA中,SK-II的科学家们选取了miR29amiR34a作为分子标记,这两个microRNA不仅在衰老皮肤中表达量显著更高,而且miR29a与真皮的胶原蛋白水平密切相关,而miR34a则与β-连环蛋白有关。另外,他们还加入了miR-203作为表皮状态的分子标记,此前有研究表明,这个microRNA的表达水平与表皮干细胞的活性相关。利用这三个稳定的分子标记,SK-II从一系列产物中筛选出了R.N.A. × Pitera复合成分,这种复合产物不仅在分子水平上完成了对microRNA的调节,促进真皮层产生更多蛋白质,并且在临床试验中达到了预期的效果,能够有效地起到抗老化、增强皮肤弹性、减轻细纹等一系列效果。

microRNA在生活中都有哪些应用? - 次生壁 - 生物专人的博客
R.N.A. Power的作用原理。图片:SK-II


2. 人工microRNA

microRNA是一种高效而精确的调控机制,与类似的利用siRNA的RNAi机制相比,microRNA只使用单一的序列,因此特异性更高,但是microRNA在核心区域允许一两个错配,因此又具有一定的宽容性。根据这些特性,经过合理设计的amiRNA可以漂亮地沉默掉一整个家族的不同蛋白,省时省力。而且microRNA功能的稳定性更高,不像siRNA那样有得时候不可琢磨,因此作为一种分子生物学工具颇受欢迎。

具体工作时,研究人员会将设计好的,想要沉默的序列安装在microRNA的骨架中,然后将这个序列转入目的细胞就可以了,操作相当简单,和普通的基因修饰操作无异。当然,amiRNA的设计比普通的hairpin RNA(利用siRNA机制沉默特定基因的一种方式)设计起来更麻烦,局限条件也更多一些。

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商业化人工microRNA载体pChlamiRNA3的结构。图片:plantsci.cam.ac.uk


3. 基因修饰作物

将microRNA用在基因修饰作物上有非常大的优势。一方面,在前面的段落我们提到了利用amiRNA可能做到一次性控制一整个家族蛋白质的表达,另一方面,控制作物自身microRNA的表达水平,也可以调控作物的某些关键性状。与功能类似的siRNA相比,siRNA还有一个额外的优势在于,它起作用的只是单一序列的分子,因此对环境更加友好。

很多很多microRNA已经被证明与作物生物胁迫、非生物胁迫的响应有关。例如植物中的miR171与芜菁花叶病毒(TuMV)感染相关,而miR393与丁香假单胞杆菌(Pseudomonas syringae)感染有关。在干旱情况下,拟南芥(Arabidopsis thaliana)中的miR169会发生下调,使得核因子YA5的表达水平显著上调,通过控制一系列下游基因,从而增强植物的抗旱能力。在水稻(Oryza sativa)中,miR319则与作物的抗寒能力有关。

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拟南芥过表达miR169之后获得了早花性状,该性状与干旱耐受性相关。图片:Journal of Experimental Botany

理论上,只要在基因修饰作物中简单地过量表达这些microRNA,或者它们作用的目标基因,就可以放大或者缩小这些microRNA带来的性状,起到抗逆、增产,调节作物营养成分,调整植物发育水平等一系列功能。当然,这方面的尝试主要也处于实验室阶段。


4. microRNA治疗

与在植物中发现microRNA参与很多生物进程一样,在人体内,microRNA也参与到多种疾病中。在医疗中,我们显然无法像植物一样进行基因修饰(因为基因修饰最快也只能起效于下一代个体中),只能是将现有的microRNA或者microRNA拮抗剂(往往是与microRNA配对的序列)导入病人体内。

很多制药公司在进行microRNA治疗方面的尝试,目前来看走在前面的是丹麦森塔利斯制药公司的Miravisen,Miravisen又叫SPC3649,是miR-122的拮抗剂,本质其实是经过化学稳定处理的RNA(叫做LNA),序列与miR-122配对。Miravisen针对的是丙型肝炎,丙肝病毒感染时会诱导肝脏释放出miR-122,与典型的microRNA不同,miR-122起到的是激活的作用,而非抑制,因而会增强丙肝相关基因的表达,加重感染。因而抑制miR-122的活性,可以起到治疗的作用。Miravisen已经通过了I期临床和IIa期临床,证明它在人体内是安全的,且的确降低了丙肝病毒的表达水平。

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Miravisen的作用原理。图片:natap.org

相关的新药研发还在动脉粥样硬化(miR-33a/b的拮抗剂)、慢性心脏衰竭(miR208的拮抗剂,miR-15与miR195的拮抗剂等)等诸多领域中进行着。而诸如miR-34,let-7,miR-16等在抑制肿瘤方面的功效也有诸多报道。




无论你是个怎样的废柴,都有无数的微小分子正在体内为了你的生命而不停忙碌着。这样想一想,人生又重新有了的意义呢~

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